童年逆境，如何為阿爾茨海默癥“埋下伏筆”？

更新時間：2026-07-21

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阿爾茨海默癥（Alzheimer‘s disease, AD）是一種復雜的神經退行性疾病，它像一塊巨大的冰山，不僅沉重地壓在患者及其家庭身上，也構成了現代社會沉重的醫療負擔。我們通常認為，這種病與衰老、基因有關。但越來越多的科學研究揭示了一個事實：我們的過去，尤其是生命早期的經歷，或許在冥冥之中就為這種疾病“埋下了伏筆"。

令人關注的是早期生活壓力（Early Life Stress, ELS）。童年時期經歷的創傷、忽視或壓力，不僅影響當時的心理健康，更會深刻地“編程"我們的大腦，改變其結構和功能，從而影響日后罹患精神疾病和神經退行性疾病的風險。

那么，早期生活壓力究竟是如何在大腦中留下“疤痕"，進而增加未來患阿爾茨海默癥的風險的呢？這正是研究人員想要解答的問題。本文介紹的研究成果發表在《Journal of Alzheimer’s Disease》上，為我們理解阿爾茨海默癥的起源提供了新的視角。

一、實驗揭秘：如何模擬“不幸的童年"并追蹤大腦變化？

為了回答上述問題，研究者設計了一套非常精細的實驗方案。

1.1 實驗對象：自帶“阿爾茨海默癥基因"的小鼠

研究者選用了APP/PS1轉基因小鼠。這種小鼠攜帶了與家族性阿爾茨海默癥相關的突變基因，它們會在長到6-12個月大時，大腦中開始出現大量的β-淀粉樣蛋白斑塊，并表現出認知衰退，是研究該病病理和治療的經典模型。同時，實驗也使用了正常的野生型（WT）小鼠作為對照。為了讓實驗更純粹，避免性別差異帶來的復雜影響，所有實驗都只使用了雄性小鼠。

1.2 如何施加“早期生活壓力"？

研究者采用了被廣泛認可的“有限墊料和筑巢材料"模型來模擬早期生活壓力。具體操作如下：

時間窗口：在小鼠出生的第2天到第9天（P2-P9）。

操作方式：實驗組（ELS組）的籠子里只鋪上很薄的一層木屑墊料，上面覆蓋一個金屬網，并且只提供四分之一的筑巢材料。這樣的環境會讓鼠媽媽感到不安和壓力，從而導致她對幼崽的照顧變得碎片化、不可預測，比如頻繁地移動幼崽、梳理行為減少等。

對照組：對照組（Ctrl組）的籠子里則有標準的充足墊料和完整的筑巢材料，鼠媽媽可以安心地照顧幼崽。

這個模型巧妙地模擬了人類童年時期遭遇的忽視或不穩定的照料環境。實驗期間，小鼠的體重增長被記錄下來，作為一個衡量發育狀況的指標。

1.3 多層次檢測手段：從分子到行為

為了捕捉早期生活壓力造成的影響，研究者采用了多種技術手段：

DAB免疫組織化學：檢測了海馬體中BACE1（一種生成Aβ的關鍵酶）的水平。同時，使用6E10抗體進行免疫組化染色，來觀察大腦不同區域（海馬體和前額葉皮層）是否存在微小的Aβ沉積。

熒光免疫組織化學：使用熒光免疫組化技術，標記并計數了兩種重要的抑制性中間神經元——小白蛋白（Parvalbumin, PV）和鈣視網膜蛋白（Calretinin, CR）的細胞。這些細胞就像大腦中的“剎車"，對維持神經網絡穩定至關重要。

記錄微型興奮性突觸后電流 (mEPSCs)：運用膜片鉗電生理技術，在離體腦片上記錄海馬齒狀回（DG）顆粒細胞的mEPSC，可以精確地反映單個突觸前神經元釋放神經遞質的“頻率"（代表突觸前功能）和突觸后受體的“靈敏度"（代表突觸后功能）。

認知行為測試：研究使用了一套自動化的、無需禁食的多選擇反轉學習（MCRL）范式，在諾達思的鼠類家居行為活動觀測箱(PhenoTyper)中進行（圖1）。PhenoTyper是一個智能的嚙齒類動物家居籠，它可以配備三角形形狀的庇護所，帶有兩個入口。在紅外光下，通過動物運動軌跡跟蹤系統(EthoVision XT)實時記錄和分析小鼠的行為。這種自動化系統減少了人為干擾，并能夠長時間、高通量地監測小鼠的復雜行為模式。

實驗流程：小鼠在PhenoTyper中適應3天后，開始正式任務。籠子的一端裝有“認知墻"（CognitionWall），上面有三個門（左、中、右）。小鼠需要學會通過“正確"的門來獲取食物顆粒作為獎勵。
辨別學習（DiL）階段（2天）：小鼠需要學會，只有進入左側門才能獲得食物獎勵。
反轉學習（RL）階段（2天）：在辨別學習成功后，規則改變。只有進入右側門才有獎勵，而左側門變成了“錯誤"的（之前是“正確"的）。這個階段考驗的是認知靈活性——也就是大腦能否抑制舊的習慣，靈活地適應新規則，評估小鼠靈活調整其認知策略的能力。
數據分析：EthoVision自動記錄了小鼠的移動距離、在庇護所中的時間、以及進入各個門的次數。通過記錄達到學習標準所需的進入次數、正確率、中性錯誤（中間門進入）和持續性錯誤（再次進入之前選擇的錯誤門）來評估小鼠的認知表現。

突觸蛋白組成分析：行為測試結束后，研究者提取了小鼠海馬體的突觸小體（synaptosome），這是一種富含突觸結構的亞細胞組分。通過Western Blot技術，研究定量分析了其中幾種關鍵的谷氨酸受體蛋白（如PSD95, GluA1, GluA3, GluN2A, GluN2B）的含量，試圖尋找認知能力與突觸分子組成之間的關聯。

二、研究結果

本研究揭示了早期生活應激（ELS）在 AD 疾病模型小鼠的早期階段（3個月齡）產生了顯著的神經生物學和行為學影響，即使此時尚未出現典型的Aβ病理和認知障礙。

2.1 早期壓力影響發育，但未加速早期病理形成

首先，研究確認了早期生活壓力模型的有效性：在P2-P9期間，經歷壓力的小鼠體重增長顯著減緩，這與人類兒童期逆境下發育遲緩的現象類似。不過，斷奶后它們的體重就追趕了上來，到3個月大時，各組小鼠的體重已無差異。

更重要的是，在病理層面，研究發現3個月大的APP/PS1小鼠腦內確實還沒有形成明顯的Aβ斑塊。不論是否經歷過早期壓力，小鼠的BACE1水平和Aβ沉積都沒有差異。這說明，早期生活壓力并沒有在這個階段就“催生"出更多的病理蛋白。那么，它的影響體現在哪里呢？

2.2 大腦的“剎車"失靈：一類重要的神經元減少了

研究者計數了海馬體中的抑制性神經元。研究發現，無論是哪種小鼠，只要是經歷過早期生活壓力，其海馬體齒狀回（DG）區域的鈣視網膜蛋白陽性（CR+）中間神經元數量就顯著減少。這是一個非常具體的發現，因為海馬體的其他區域（如CA1， CA3）以及其他類型的抑制性神經元（如PV+神經元）的數量沒有變化。

CR+中間神經元是大腦網絡中的重要“剎車"組件，它們負責抑制過度的神經興奮。這類神經元的減少，意味著大腦的興奮/抑制（E/I）平衡可能被打破。而這種網絡失衡，恰恰被認為是阿爾茨海默癥早期的一個重要特征。

2.3 突觸活動“變強"：神經元交流更頻繁了

緊接著，電生理記錄支持了上述猜想。研究發現，在齒狀回的顆粒細胞上，經歷過早期生活壓力的小鼠，其mEPSC的頻率（即突觸前釋放神經遞質的次數）顯著增加。這意味著神經元之間的交流變得更加“頻繁"和“熱鬧"。

2.4 行為學上的證據：認知靈活性的“崩塌"

在辨別學習（DiL）階段，所有小鼠都能學會規則，表現沒有顯著差異。這說明它們的基礎學習和空間辨別能力是完好的。

然而，在反轉學習（RL）階段，考驗“認知靈活性"時，問題出現了：

總進入次數增加： 在RL階段，APP/PS1小鼠和ELS小鼠的總進入次數顯著高于對照組（圖2G）。

正確進入次數增加： APP/PS1小鼠和ELS小鼠的正確進入次數也高于對照組。

中性錯誤和持續性錯誤：APP/PS1小鼠的總體中性錯誤（中間門）更多（圖2J），并且無論基因型如何，所有組的持續性錯誤（重復選擇錯誤門）均有所減少（圖2K），但APP/PS1小鼠和ELS小鼠的持續性錯誤更多。

高標準下的RL損害：重要的是，在較高的學習標準（83-90% 正確進入）下，APP/PS1 小鼠需要更多的進入次數才能達到標準。

其他行為變化：研究還發現，APP/PS1小鼠整體上更加活躍，在活動期的移動距離更大，在庇護所里待的時間更短，這可能反映了它們在新環境中的焦慮水平或探索模式發生了改變。

2.5 分子關聯：突觸蛋白的微妙變化

最后，研究者分析了突觸小體中的蛋白含量。結果顯示，APP/PS1小鼠的GluN2A（一種NMDA受體亞基）含量較低，而經歷早期壓力的所有小鼠，其GluA1（一種AMPA受體亞基）含量都較低。更有意思的是，反轉學習表現（達到90%標準所需的嘗試次數）與突觸體中GluA1和GluA3的含量呈顯著負相關。

三、總結

這項研究為我們理解早期生活應激（ELS）如何增加阿爾茨海默病（AD）易感性提供了重要的新見解。盡管在 3 個月齡的 APP/PS1 小鼠中，ELS 尚未導致 Aβ 病理的加速或提前出現，但研究觀察到了神經生物學和行為學上的顯著變化。

結果表明，ELS 在 AD 疾病的極早期階段（3個月齡）就能對突觸和神經網絡功能產生顯著影響，甚至在 Aβ 斑塊形成之前。這為理解 AD 的發病機制提供了新的線索，強調了早期環境因素的重要性。另外，發現 ELS 影響 CR+ 中間神經元和興奮性突觸活動，提示這些可能是 AD 早期干預的潛在靶點。通過調節這些神經回路，可能能夠延緩或預防AD的進展。最后，這些發現可能有助于理解 ELS 如何通過影響突觸蛋白含量來塑造大腦的認知儲備，從而增加 AD 的易感性。

這項研究讓我們能夠更早地窺探阿爾茨海默癥復雜病理的起源，并為開發新的預防和治療策略提供了方向。早期生活應激的影響不容忽視，對兒童早期環境的關注，或許是未來對抗 AD 的一個重要環節。

參考文獻

Brosens, Niek, et al. “Early life stress enhances cognitive decline and alters synapse function and interneuron numbers in young male APP/PS1 mice." Journal of Alzheimer’s Disease 96.3 (2023): 1097-1113.

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